ALLN-177，高草酸尿症的口服酶药

饪是极为兼具挑战闭馆性的[16].因此，对于继发闭馆性很高硒症及其关的出血（例如糖患和硒卤糖患）的患变，存在必需制剂的不曾满足的公共五卫生供给。 ALLN-177是硒卤特异闭馆性扰动功用肽硒脱羧肽的施打晶体制剂。它是一种施打肽制剂，专供副产功用消化道乳道（GI）的硒卤。根据肽的pH最大值谱，硒卤激素途径以及在烹饪游离的很高硒症的奶仿真中所顺利顺利完成的实验[17]，ALLN-177的主要功用部位被指出在上消化道，主要在消化道中所。此外，由于ALLN-177不被渗入，并且在消化道乳道可执行保持稳定肽活闭馆性，它不太可能兼具副产功用从重复中所新陈代谢到乳道的人体内消除的硒卤的潜力。 一项双盲比对交叉深入研究最初看出了ALLN-177对缩减UOx的受到影响，该深入研究划定了烹饪游离的很高硒症卫生自愿者，他们接备受ALLN-177 7500的单位/餐，每日3次[18]。 在本文中所，我们描述了一项单臂，闭馆页面的ALLN-177在继发闭馆性很高硒症备测试者中所的试点深入研究，以及糖患的现阶段哮喘，以已确定有否可以通过每日ALLN-177制剂缩减UOx。该深入研究主旨为继发闭馆性很高硒症患变老年人中所潜在不曾来深入研究的的设计透过接收者。

系统闭馆性方法

深入研究老年人

在IRB批准后深入研究建议后，该深入研究在美国各地的三个中所心招集了备测试者。18 岁以上的男闭馆性和女闭馆性备测试者，想得到书面知情达成协议，并且在过去 2 年内至少有一种糖患哮喘，UOx ≥ 36 mg/24 天内，至少原发性滤过率 （eGFR）> 60 mL/min/1.73 m2在挑选时被招集。病变患被假设为兼具以下一种或多种哮喘：X 线核对看出的放射闭馆性不紫色病变、与病变通过一致的哮喘、病变疗程或最近 2 年内体外冲击波碎石术。无关原发闭馆性很高硒或侵入性时新陈代谢功用抽取24天内，肌酐/kg体重比差异>30%的备测试者。如果备测试者的很高达每日饮食硒卤mg为300mg /天的营养素C有约10天，则备测试者被无关在外。

深入研究的设计

这是一项闭馆页面的试点深入研究，备测试者作为自己的比对，以获得ALLN-177在继发闭馆性很高硒症患变中所的进一步数据集。ALLN-177制剂的短持续闭馆性时间段被指出足以指标ALLN-177的敏感度，因为制剂是硒卤特异闭馆性的，并且在经常性卫生自愿者中所立刻通过观察到其不遗余力功用[18]和临床研究前所深入研究[17]。这项试点深入研究还主旨指标烹饪习惯和对24天内新陈代谢功用样本的给药剂和科室抽取的依从闭馆性，以便为不曾来的深入研究透过接收者。

在35天的侵入性期之后，在此之前所抽取了两次24天内的新陈代谢功用以已确定合格闭馆性，备测试者转入3天的曲率半径期，并抽取了两个连续的24天内新陈代谢功用样本。

在曲率半径期之后的4天制剂之前所，患变随餐施打ALLN-177胶囊（7500的单位/餐三次/天;总计22，500的单位/日），并在4天制剂期的再一3天抽取连续24天内新陈代谢功用。制剂结束后四天，在随访之前所，获得再一一次24天内新陈代谢功用抽取（示意图1）。 示意图 1

深入研究的设计：2期，多中所心，科室，闭馆页面，单臂深入研究，主要用途继发闭馆性很高硒症和糖患现阶段哮喘的备测试者。为该深入研究共五抽取了八次24天内新陈代谢功用。在35 d侵入性之前所抽取2个24天内新陈代谢功用，在曲率半径之前所抽取2个，在制剂之前所抽取3个，在随访之前所抽取1个。一位持有人养分师通过来电联系备测试者，顺利完成24天内烹饪解任：侵入性之前所3天内，曲率半径时2天内，制剂之前所3天内，随访之前所1天内

在整个深入研究每一次中所，深入研究对象被通知暂时遵循他们破例的正因如此烹饪，并且在深入研究之前所，通过持有人养分师顺利顺利完成的不曾经宣布的来电烹饪解任指标了九次烹饪mg，在侵入性之前所顺利顺利完成了三次烹饪解任，在曲率半径之前所顺利顺利完成了两次，在制剂之前所顺利顺利完成了三次，在随访时指标了1次（示意图1).在整个深入研究中所，备测试者暂时主要用途显现出药剂功用来彻底改变糖患生命危险诱因，还包括吡哆醇（营养素B6），类利剂（溴噻酮，质子溴，阿米洛利与质子溴），柠檬酸卤和铁质补充剂以及别嘌呤醇，只要这些药剂功用在转入深入研究前所至少3个月末不能叠加在。在深入研究之前所，禁止主要用途激素成硒卤的营养素C，以及主要用途胆汁酸螯合剂考来烯胺。 正因如此临床研究试验安全闭馆性指标还包括体格核对、妨碍意外事件 （AE） 指标、国际标准临床研究研究小组核对（药理学、肝细胞工程学和新陈代谢功用系统闭馆性）、生命先兆测、心电示意图正因如此显现出的药剂功用指标。

研究小组和烹饪解任系统闭馆性方法

德克萨斯国立大学西南分校矿功用激素中所心新陈代谢功用工程学研究小组主要用途国际标准研究小组系统闭馆性方法对24天内新陈代谢功用抽取功用顺利顺利完成了系统闭馆性，该研究小组系统闭馆性方法还包括量、pH最大值、铁质、柠檬酸卤、盐、铬、酸、铵、磷酸卤、锂、肌酐和汞以及UOx[18]。主要用途锐利的很高效液相定量Dionex系统闭馆性方法测硒卤pH[19]，主要用途原子渗入分光光度法测铁质和铬程度，并在同一研究小组中所主要用途Cobas Mira加在系统闭馆性仪测肌酐，柠檬酸卤和酸[20]。主要用途Equil2程序计数硒铁质比起过酸度，并将其作为比起过酸度透过。

24天内烹饪解任由维克森林堂会卫生临床研究深入研究主管主要用途国际一个通用脚本和多通道系统顺利顺利完成数据集抽取。 在整个深入研究每一次中所，通过来电在九个时间段点与参与者联系，并要求他们回忆说并调查结果前所一天24天内的烹饪mg。

数据集被匹配明尼苏达国立大学养分协同中所心（NCC）许可的养分深入研究数据集系统（NDSR）。 NDSR插件（2014旧版）主要用途系统闭馆性每日酒类和咖啡mg，以至少烹饪解任抽取的每日硒卤，铁质，汞，卡路里，胆，核糖体，碳水化合功用和容器mg的总mg[22，23]。NDSR是一个综合数据集库，透过大量酒类中所铁质，硒卤和其他养分素的至少最大值。

统计系统闭馆性方法

主要终点是24天内UOx消化道从曲率半径到ALLN-177制剂的很高达叠加在[（很高达曲率半径第2、6和3天）-（很高达制剂第5、6和7天）]。次要终点是24天内UOx消化道的百分比叠加在。预先指定了汇总统计数据集，还包括与曲率半径叠加在的95%可信列车运行（CI），并在立刻对24 h UOx和硒铁质的比起过酸度比顺利顺利完成了比较处置与曲率半径的配对t检验。主要用途非数最大值Spearman关的系统闭馆性来计数曲率半径UOx与UOx叠加在二者之间的关的闭馆性（Prism 7.0，Graph Pad Software，San Diego CA）。

结果

曲率半径时的城镇人口特征见此表1。在入组的16名患变中所，大多数是男闭馆性，大多数是很高加在索人，肥大且eGFR保存完好（>60）。一齐（31%）脑癌与减肥疗程关的的EH（三人兼具可调节的束带，一例袖状消化道手术，一例Roux-en-Y疗程）;而其余11名备测试者有IH。自糖患癌症发患以来的很高达（SD）时间段为13.7（12.7）年。与糖患生命危险诱因增大关的的显现出药剂功用还包括铁质补充剂（n = 5），柠檬酸锂（n = 5），类利剂（n = 3），别嘌呤醇（n = 2）和吡哆醇（n = 1）。ALLN-177制剂和24天内新陈代谢功用抽取的依从闭馆性为100%。烹饪解任依从闭馆性>90%。 所有备测试者和很高硒症的类别系统闭馆性结果（此表2）。 此表1 曲率半径城镇人口学和临床研究特征 此表2 24天内硒卤消化道（mg/24天内）汇总，基本上叠加在百分比和按很高硒症类别排 16名（69%）深入研究对象中所有11名的UOx缩减了24天内，适用范围在5至69毫克/ 24天内二者之间。缩减的比起与很高硒症的极为严重比起关的（rs= − 0.702， p = 0.003）。示意图2看出了在ALLN-177处置之前所比起曲率半径的24天内UOx的母体叠加在。 示意图 2

与曲率半径最大值相比，ALLN-177制剂之前所很高达硒卤的叠加在。示意图中所简述为X传动装置上曲率半径24天内UOx与Y传动装置ALLN-177处置之前所24天内UOx的散点示意图;每个钻石圆形代此表一个单独的深入研究对象。非数最大值斯皮尔曼关的系数为 r = − 0.702，p = 0.003 整个深入研究老年人的硒铁质过酸度计数很高达最大值（SD）在制剂之前所从11.3（5.7）调高8.8（3.8）（很高达最大值叠加在- 2.8;95%CI − 4.9; - 0.79）。在整个深入研究每一次中所，很高达24天内新陈代谢功用pH最大值，铁质，柠檬酸卤，铬和其他病变后果数最大值维持（此表3）。 此表3 按深入研究期排的24天内新陈代谢功用生化总结对烹饪回忆说数据集的系统闭馆性看出，备测试者在曲率半径时每天消耗的很高达（SD）为201.1（121.9）毫克硒卤，并且在ALLN-177制剂的4天内，以及在随访之前所（则有187.4（130）mg / d和193.0（139.4）mg / d）不能显着叠加在。制剂之前所的很高达（SD）每日铁质，汞和容器mg则有796.2（303.4）mg，3.56（1.3）g和3.2（1.1）L，这与曲率半径和随访程度非常相似（数据集不曾看出）。曲率半径时的很高达（SD）每日卡路里mg为2301.9（939.1）千卡，制剂时在1989.6（713.2），胆九成每日卡路里的37.8%，核糖体九成每日卡路里的14.7%，并且在深入研究之前所不能叠加在。 ALLN-177制剂或许抗闭馆性较佳。九名备测试者（56.3%）调查结果了AE，大多为轻度或中所度极为严重比起;不能一个是极为严重的AE或随之而来深入研究停药剂或备测试者戒断。只有2（12.5%）备测试者的AE被指出不太可能与深入研究药剂功用有关或关的，并在1天内想得到解决;这些还包括一个备测试者的心悸，便秘和恶心，以及另一个备测试者的心悸和乳消化道气胀。对正因如此研究小组生化核对、体格核对、心电示意图和生命先兆（血压和脉搏率）的指标看出，不能安全闭馆性问题（不曾看出数据集）。

探讨

这项闭馆页面，简短的试点深入研究主旨指标ALLN-177作为随餐服药的施打肽制剂有否可以缩减有糖患和继发闭馆性很高硒史的患变的24天内UOx消化道，并且顺利顺利完成该深入研究为不曾来的深入研究透过接收者。 该深入研究的结果与临床研究前所深入研究的结果[17]和1期深入研究的结果极为，该深入研究针对烹饪游离的很高硒症的经常性卫生自愿者[18]。 ALLN-177兼具较佳的抗闭馆性。 所有备测试者都顺利完成了深入研究，不能极为严重或极为严重的AE;大多数是短暂的消化道乳道病征。

在4天的制剂中所通过观察到UOx很高达缩减约14mg / 24天内（13%），这与硒铁质比起过酸度比的很高达增大有关，其他泌数最大值不能实质闭馆性叠加在，此指出ALLN-177的功用是即时的和硒卤特异闭馆性的。 鉴于其在消化道乳道局部硒卤立刻副产功用的功用的系统，预计在停用ALLN-177后，24天内UOx消化道将维持到曲率半径程度。 制剂之前所24天内Uox的缩减幅度与曲率半径时很高硒症的极为严重比起二者之间或许存在关系（示意图2）。在ALLN-177的UOx缩减>5 mg /天的11名备测试者中所，很高达曲率半径Uox为91.7 mg / 24 h，而5名备测试者中所记事的46.8 mg / 24 h不能UOx的叠加在。在EH和IH患变中所都通过观察到这种关系。 硒卤的内源闭馆性产生有时候不有约20-25mg/24 h，因此，在不能原发闭馆性激素缺陷的意味著，每日很高UOx很不太可能是由于日粮中所硒卤的不必要渗入，这与现今所对继发闭馆性很高硒症患理生理学的理解一致[24]。因此，曲率半径UOx程度较很高的患变不太可能比UOx较高的患变渗入越来越多的硒卤，因此越来越有不太可能对消化道乳道中所硒卤副产功用的制剂有重排。通过观察到制剂是硒卤特异闭馆性的，因为UOx在4天随访期结束时维持到曲率半径最大值，并且在ALLN-177制剂之前所新陈代谢功用中所不能其他测的病变生命危险诱因暴发叠加在（此表2）。 主要用途ALLN-177缩减UOx的比起可以被指出是适度的。

然而，鉴于硒卤关的肾损伤的患理生理学，如果持续闭馆性较长久，这种缩减不太可能会缩减硒铁质晶体症和随后的糖患成型，以及其他硒卤游离的肾损伤[25，26]。 流行患学数据集此指出，UOx越高，踏入病变成因的不太可能闭馆性越高[8]。

因此，即使UOx的适度缩减，如果持续闭馆性一段时间段，在制剂上也不太可能是重要的。 16名备测试者中所有5名（3名脑癌IH，2名脑癌EH）在ALLN-177制剂下UOx消化道不能叠加在（示意图2）。 鉴于继发闭馆性很高硒症的变异闭馆性和该试点深入研究的的设计，这些患变硒卤消化道和施打肽制剂重排的母体差异的确实缘故其所断定。 它不太可能与烹饪和备测试者的母体变异有关，与消化道pH最大值，粪便在消化道中所的保留时间段，烹饪中所硒卤的动功用利用度以及ALLN-177从消化道到乳的通过率等有关。

该深入研究的局限闭馆性还包括其持续闭馆性时间段短，深入研究老年人数量小以及闭馆页面不备受控制的的设计。该的设计是无意的，主旨为有关终点选择，临床研究活动，持续闭馆性时间段，深入研究程序和药剂功用依从闭馆性等的不曾来深入研究透过接收者，因此双盲比对不曾还包括在深入研究的设计中所。最大值得注意的是，ALLN-177是一种特异闭馆性肽制剂，其敏感度是立竿见影的，如ALLN-177在卫生自愿者中所的进一步定律深入研究验证简述[18]。因此，我们断定4天的制剂足以看出出不遗余力的敏感度。我们还承认，不曾核对甲型草杆菌的定植平衡状态，该定植平衡状态被指出是受限饮食硒卤渗入和缩减很高硒症的一个诱因。

在这项深入研究中所，基于明尼苏达国立大学养分协同中所心的设计的NSDR插件的烹饪回忆说被用来指标日常烹饪叠加在。

抽取烹饪回忆说，而不是患变保证的烹饪记事，以增大参与者的负担，并受限参与者不太可能彻底改变他们的烹饪行为，从而特别强调记事mg。

人们承认，所有形式的烹饪指标，还包括直接通过观察，都不太可能出错;然而，本深入研究主要用途的收发器24天内烹饪回忆说有时候被破例为至少饮食mg的常规系统闭馆性方法，并且在深入研究中所越来越频频地主要用途[22，29，30]。

与现阶段深入研究一样，当陆战的访谈者主要用途国际一个通用系统闭馆性方法顺利顺利完成时，结果一般来说比国际标准的7日进食回忆说越来越准确，重要的是，给患变带来的负担越来越小[30]。

NDSR被主要用途这项深入研究，不仅因为它作为深入研究工具的严格和强大的地位，还因为它独特的综合数据集库，还包括完全相同粪便比如说中所铁质和硒卤的完整和至少最大值。

现今所，尚无特异闭馆剂功用制剂来缩减硒卤消化道。主要用途增大很高硒症患变UOx消化道的制剂剂还包括司维科尔、一种非特异闭馆性硒卤结合剂[31]、乳酸菌[32，33]和一种来自VW的寄生虫糊剂，据断定动功用医学乳道中所的硒卤[34]。在一项闭馆页面、非随机深入研究中所，想得到EH患变的鳄梨在增大UOx总体兼具短暂功用，并且UOx最大值在制剂3个月末后维持到制剂前所程度[35]。比如说，在一项随机、实证、双盲比对深入研究中所，对10例铁质病变和IH患变想得到鳄梨（Oxadrop®）对UOx消化道不能受到影响[35]。在另一项深入研究中所，10名EH备测试者被划定卤酸司维科尔的非随机闭馆页面深入研究，为期7天，UOx不能叠加在[31]。再一，一项为期4周的深入研究划定了轻度很高硒症和糖患患变，采用备受控激素高硒卤烹饪，主要用途两种完全相同的鳄梨制剂并不曾受到影响Uox，而是烹饪本身兼具不遗余力功用[36]。

在不能越来越特异闭馆性制剂的意味著，烹饪经营管理表示同意还包括缩减饮食硒卤、卤和核糖体，提高铁质mg和主要用途饮食铁质补充剂，以及很高容器口服。 对这些表示同意的依从闭馆性不能维持，得益于EH老年人中所[37]。

虽然在短时间内段内受限烹饪中所的饮食硒卤可随之而来轻度很高硒症患变的UOx消化道缩减[36]，但越来越极为严重很高硒症患变烹饪彻底改变的持续闭馆性必需闭馆性仍有待已确定。

硒卤在美国东北部烹饪中所的许多粪便中所无处不在[16，36]，现今所尚不明确临床研究试验以外的患变有否能够轻松遵守不太可能缩减UOx的烹饪表示同意，要么是由于无硒卤粪便的可用闭馆性依赖于，生活方法选择或这种特定烹饪的经济成本。 此外，酒类合成系统闭馆性方法也不太可能受到影响可溶闭馆性硒卤酸度，使得即使以完全相同方法合成的完全相同酒类也不太可能产生完全相同的硒卤酸度[38]。

重要的是，即使有烹饪咨询和坚持高硒卤烹饪口服，许多减肥疗程或其他乳道疗程后很高硒黄疸患变仍保持稳定很高硒黄疸并出现病变和CKD[6，7]。

对于继发闭馆性很高硒症及其关的出血（如糖患和硒卤糖患）患变，对必需制剂的公共五卫生供给仍不曾想得到满足。在我们的深入研究中所，对于很高硒症和硒铁质糖患哮喘的患变，他们的日常烹饪和国际标准护理还包括铁质补充剂和类利剂，ALLN-177的施打制剂也增大了铁质 - 硒卤比起过酸度比。这是由UOx消化道缩减导致的，因为其他测的新陈代谢功用系统闭馆性功用不能叠加在。基于整个深入研究每一次中所粪便mg的烹饪指标，饮食硒卤，铁质，汞或核糖体不能实质闭馆性叠加在，这将有助于推论通过观察到的UOx缩减或比起新陈代谢功用过酸度比。

总之，在在在继发闭馆性很高硒患变的初始非比对深入研究中所，施打肽制剂或许抗闭馆性较佳，并且UOx很高达缩减14mg / 24天内，而不会受到影响其他测的24天内病变后果数最大值。随后对继发闭馆性很高硒症和糖患备测试者的长期临床研究试验准备顺利顺利完成中所

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